Au lycée, Greg est transparent. Il ne fait partie ni des sportifs, ni des gothiques, ni des intellos, ni des camés, ni des théâtreux, et encore moins des musicos... Quant aux filles, n'en parlons pas : voilà une espèce alien dont il vaut mieux éviter de s'approcher. Bref, Greg vit sa dernière année de lycée comme un soulagement cosmique. Erreur. Sa mère s'apprête à lui faire vivre un cauchemar en lui ordonnant de tenir compagnie à une de ses anciennes camarades de classe (moche), Rachel, atteinte d'une leucémie. Greg et son acolyte Earl, aussi loser que lui, vont se métamorphoser en héros pour lui redonner le sourire.